Powell, 1989-1993 ları arasında Gelenkurmay Başkanlığı, 2001-2005 yılları arasında George Bush’un ilk başkanlık döneminde Dışişleri Bakanlığı yaptı. 11 Eylül saldırıları sırasında, ABD’nin Afganistan’ı ve Irak’ı işgale ettiği sırada bakanlık koltuğunda oturuyordu.

Irak’ın işgali öncesinde Saddam Hüseyin’in elinde kitle imha silahları olduğuna dair Amerikan istihbarat raporunu Birleşmiş Milletler’e sunan kişiydi. Bush’un ikinci döneminde koltuğu Condoleeza Rice’a bıraktı.